HPV疫苗最权威研究结果都在这了！

在人类的认知范围内，子宫颈癌是唯一一种具有单一已知病因的肿瘤性疾病。这个病因就是传说中的人类乳头瘤病毒（HPV）感染。据统计，在2015年，我国约有98，900例新发子宫颈癌病例，占据了全球子宫颈癌负担的1/3。自2017年7月31日首个HPV疫苗正式在中国推出以来，疫苗效果好不好、谁可以打、何时接种最有效、对男性疾病管不管用，选哪种剂型能得到长效免疫保护瞬时成了全民最热议的话题。

在2019欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会召开的第二天，主办方史无前例地为来自英国Queen Mary大学癌症预防中心的Jack Cuzick教授专门开设了一场专题报告会。他一口气演讲了近40分钟，用科学研究证据说话，超全面盘点了关于不同人群接种HPV疫苗的最新有效性和安全性结果，逐一解开了大家心中的疑惑。

　　赶在12-14岁时接种，免疫有效率可达100%

首先要明确的是，HPV疫苗在HPV病毒感染期间是无法起到任何作用的，但它却能有效预防新发感染或先前病毒感染已被清除情况下的再次感染。由此，适龄接种HPV疫苗，并广泛普及这一概念的是防控病毒感染的关键。至于什么时候接种最好，Cuzick教授给出了标准答案：“12-14岁是青春期女孩接种HPV疫苗是最佳年龄段。首剂接种年龄甚至可以提前到9岁。”

对比欧美各国，英格兰、苏格兰地区及葡萄牙的三剂HPV疫苗接种普及率是最高的，常规接种的覆盖率分别达到了76%、90%和81%。即使超出最佳接种年龄，三个地区的普及率仍都超出了50%。当谈及成功经验时，Cuzick教授表示：“这都归功于疫苗接种工作在学校的广泛开展。家长们不用特地领着孩子去儿科医院接种，接种HPV疫苗就应该和接种脊髓灰质炎病毒疫苗一样，被纳入国家的计划免疫程序中。”

一项发表在《柳叶刀》（Lancet）杂志的研究支持了“HPV疫苗一定要适龄接种”这一观点。研究对比了2003年至2009年澳洲来自5个年龄组女性的高度宫颈异常病变（HGA）发生率。

结果发现，自从2007年国家引入HPV疫苗以来，低于18岁年龄组的HGA发生率立刻骤降，并且已于目前降至了极低水平。相比之下，18-20岁年龄组HGA发生率的下降就存在了明显滞后，而对于21岁以上的年龄组，引入HPV疫苗对HGA的发生似乎根本没有影响。这也就说明，HPV疫苗的效力随着接种者年龄的增长而不断受限，因此在青少年时期接种对预防感染尤为关键。

　　对年龄无限制，超龄女性接种效果一样好

既然最佳接种年龄是12-14岁，那一旦超龄，还有必要接种HPV疫苗吗？对此，Cuzick教授肯定地回答：“要。只要接种时没有感染HPV（DNA检查阴性），疫苗的免疫保护效力其实和年龄没关系！”

一项于2011年发表于《英国癌症期刊》（BJC）的研究早已支持了这一观点。研究纳入了3819名五年内无宫颈疾病或生殖器疣的成年女性（24-45岁），在接种了三剂4价HPV疫苗后，HPV6、8、16、18相关的持续感染、宫颈上皮内瘤样病变（CIN）和外生殖器病变（EGL）的总体发生率骤降89%，而对于既往有4种亚型HPV感染史但病毒已被清除的接种者（血清阴性或DNA阴性），上述感染性病变的发生率同样下降了67%。

由此足以可见，对于未曾感染HPV的成年女性接种者来说，接种HPV疫苗几乎能达到和青春期接种相同的保护效力。即使具有感染史，只要接种时感染已被清除，疫苗也一样有效果。

值得一提的是，成年女性在接种HPV疫苗后，必须常规进行HPV筛查。其中，90%-95%的筛查阴性者或许从此便能再无HPV感染的后顾之忧，而剩余5%-10%的筛查阳性者则需要进行进一步的随访及治疗。

Cuzick教授特别强调，“年轻女孩们的HPV预防成果固然未来可期，但如果想要从现在就开始控制宫颈癌，一定要确保当下的成年女性接种疫苗。”

　　男性感染率远超女性，

　　预防口咽癌、生殖器疣也能用疫苗

虽然HPV感染对女性健康的损害总是备受关注，Cuzick教授表示，实际上男性HPV感染率比女性高得多，且持续感染同样会在男性中引起生殖器疣、肛管癌、口咽癌、阴茎癌等一系列问题。2012年全球HPV疾病负荷调查表明，30.8%的口咽癌是由HPV感染引起。据美国疾病防控中心（CDC）2018年的最新数据显示，以男性居多的口咽癌年发病人数甚至一度超越了女性宫颈癌（约11，000例），达到了约13，000例。

由于缺乏诸如女性CIN、VIN那样可供监测的癌前病变，男性HPV感染的早筛、早诊的实施任务原本就很艰巨。再加上国内的HPV疫苗注射人群并不包括男性，导致我国男性对HPV疫苗的实际效用知之甚少。

　　美国口咽癌发病人数超越了宫颈癌

虽然男性HPV感染的防控工作道阻且长，但目前已有多项研究证实，HPV疫苗其实对男性也具有不错的作用。一项于2015年刊登于《疫苗》期刊的研究发现，在接种9价HPV疫苗7个月后，也就是三剂注射完成后，男性接种者获得了与女性不相上下的抗体滴度（免疫保护效力强度）。

另一项于2011年发表于《新英格兰医学杂志》的研究则发现，入组前相关HPV亚型为阴性且接种完成3剂4价HPV疫苗的2085名16-26岁男性在完成疫苗接种后，疫苗对4种病毒亚型相关尖锐湿疣的免疫有效性达到了89.4%，且接种者发生与HPV-6和HPV-11相关的外部生殖器疣数量显著减少。但即便如此，Cuzick教授仍忧虑地表示，男性HPV感染的防控仍是一个大难题，尤其是与HPV感染相关的男性口咽癌高发将是未来人类将要面临的一项重大挑战。

　　一针见效！接种一剂同样能获得长期免疫

通常情况下，为全球普遍接受的HPV疫苗接种方式应为：9-14岁首次接种者共接种2剂，第二剂在首剂后的6-12月内接种；15-26岁首次接种者共接种3剂，第二剂在首剂后的1-2个月内接种，第三剂在首剂后的第6个月接种（免疫功能不全者除外）。然而，在大会报告中，Cuzick教授根据多项最新大型研究结果推测，仅接种2剂甚至1剂HPV疫苗也能在一定程度上获得与3剂大致相同的长期免疫保护效力。

2018年，一项美国哥斯达黎加疫苗3期试验研究分别追踪了1剂（134人）、2剂（272人）及3剂（2043人）二价疫苗接种者接种后7年中的HPV16、18亚型感染情况。结果发现，虽然在接种后4年内受试者的抗体水平差异较大，且接种次数越多，抗体滴度越高。但在7年后，不同接种次数所产生的抗体水平趋近于相同，即使只接种1剂，仍能产生明显的抗体作用。

对于这种现象，Cuzick教授评论道，“这说明即使只仅用1剂，也足以起到针对HPV感染的保护作用。”该研究于2018年发表于《国家癌症研究所期刊杂志》上。

接种3剂（蓝）、2剂（0/6）（绿）、2剂（0/1）（红）和1剂（紫）二价HPV疫苗对HPV16及18亚型感染的抗体水平比较

同样地，来自印度的一项纳入了17，729例接种者的大型研究也歪打正着地印证了这一点。据Cuzick教授介绍，因印度政府担心潜在的疫苗副作用，整个试验在途中被迫暂停（后被证实这其实是个乌龙），从而导致近4，950例HPV二价疫苗接种者只完成了第一次接种。随访3年后，研究发现仅使用了1剂的接种者的HPV抗体水平保持稳定，并几乎快追上了2剂及3剂疫苗接种的抗体水平。随访7年后，仅使用了1剂疫苗的接种者出现HPV病毒16、18亚型感染的情况也与其他组别的受试者一样低。

鉴于医学资源在发展中国家的合理调配等问题，Cuzick教授表示：“出现这种情况很有意思，它暗示着是否能把接种次数调整到1剂的可能性。”

　　9价疫苗效力完爆4价，毒性可忽略不计

最后，再来老生常谈说说目前市面上的3种HPV疫苗的效力和安全性。

目前人们共发现了13种HPV病毒亚型被证实与癌症直接相关。虽然所有的HPV疫苗都包括6号和8号两种最常见的亚型，Cuzick教授表示，其他的高危亚型也会引起单次或反复的感染，一样需要在DNA水平进行阻断。

现已上市的2价和4价HPV疫苗可分别针对16、18两种或6、11、16、18四种亚型起作用。对于处于有效接种年龄且未发现高危HPV病毒感染的接种者来说，2价疫苗对2级宫颈上皮内瘤变（CIN）以及4价疫苗对HPV病毒亚型所引起的感染性病变（如1-3级CIN、外阴上皮内瘤变<VIN>或生殖器疣）的疫苗效力均可高达98%-100%。

这是什么概念呢？横向对比我们最熟悉不过的重组乙型肝炎疫苗，在接种3针次乙肝疫苗后，婴儿、儿童和青少年所产生的抗-HBS滴度可达到保护水平的有95%。但事实证明，95%的乙肝疫苗效力已足以有效控制我国乙肝病毒的感染率了。

有意思的是，4价HPV疫苗同时还具有针对其他部分病毒亚型（尤其是31、33、45）的交叉免疫作用。它对于31、33和45病毒亚型所导致的CIN2+的疫苗效力分别可达89.4%、82.3%和100%，且对所有13种致癌性HPV病毒亚型的疫苗效力可达69.8%。即便不考虑疫苗所覆盖的病毒亚型，4价HPV疫苗对1-3级宫颈上皮内瘤变的免疫保护效力仍然能分别达到50.1%、70.2%和87.0%。

虽然4价HPV疫苗的效力足够强势，但奈何覆盖面太窄，远不及已上市5年，并能一口气覆盖9种病毒亚型的9价HPV疫苗。

在4价疫苗的基础上，9价HPV疫苗增加了31、33、45、52和58五种致癌性HPV病毒亚型。Cuzick教授以“非常安全且极度有效”来形容它，并总结出三个特点：

90%的宫颈癌都是由这些病毒亚型所导致的，这就意味着9价HPV疫苗或许能够急剧地降低宫颈癌的发病，保护绝大多数接种者免于宫颈癌；

HPV疫苗保护了50%的宫颈癌癌前病变CIN2/3不再进一步发展为癌症；

无严重毒性作用（仅会出现注射部位反应）。

在免疫效力方面，一项大型临床试验给出了9价疫苗在宫颈、外阴及阴道感染性疾病的预防上完爆4价的强有力证据（接种者均符合疫苗接种条件）。结果表明，在6016名9价疫苗接种者中，仅有1例出现了CIN2+、VIN2/3或阴道内皮瘤变（VaIN2/3），3例出现了所有级别的CIN、VIN和VaIN，35例出现了持续6个月的HPV感染，疫苗效力分别达到了96.7%、97.1%和96.0%。相比之下， 4价疫苗就表现稍逊了，在6017名接种者中，出现上述感染情况的人数分别高达30、103和810例。两种疫苗的免疫保护效力高低一眼可见。

不过，当谈到能证明疫苗对预防癌症有效的证据时，Cuzick教授表示，“从HPV感染到患癌至少需要十年时间，因此如果在12-14岁接种HPV疫苗，那么我们还需要等到接种者长大至30-40岁才能下结论。虽然时间未到，但我相信最终我们会得到理想的结果。”

　　小结

在主题报告最后，Cuzick教授再次贴心地为大家强调了整场演讲的重点：

宫颈癌是唯一一种具有已知单一病因（人类乳头瘤病毒）的癌症；

只有持续感染了高危型HPV病毒才会发展成为宫颈癌；

在女性青春期时期广泛普及HPV疫苗接种是防控的关键；

接种两剂（间隔6-12个月）及一剂似乎对长程免疫也是足够有效的；

疫苗接种可以预防感染（和再次感染），但无法在HPV感染时起作用；

针对老年女性（经筛查具有HPV并发感染）、青少年男孩及具有感染风险的男性的研究需要进一步展开。